Pappas P , Kauffman C, Andes D,  Clancy C, Marr K, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. CID. (2016) 62 (4): e1-e50 

First published online December 16, 2015  doi:10.1093/cid/civ933

Full text Free: http://cid.oxfordjournals.org/content/early/2015/12/15/cid.civ933.full.pdf+html

Comentario realizado por la Dra. Daniela Paciel

Prof. Adj. de la Càtedra de Enf. Infecciosas, Fac de Medicina (UdelaR)

Las infecciones debidas a especies de Candida causan un espectro diverso de enfermedad clínica que van desde infecciones superficiales y de las mucosas a la enfermedad invasiva asociada con candidemia y compromiso metastásico de órganos.

Las infecciones invasivas por las distintas especies de Candida se asocian con los avances en medicina (procedimientos invasivos, tratamientos inmunosupresores, etc) y conllevan una elevada morbimortalidad. El 90% de la enfermedad invasiva es causada por las cinco especies patógenas más comunes:  C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis y C. krusei. Cada una con diferente potencial de virulencia, susceptibilidad antifúngica y epidemiología. 

La candidemia es una de las causas más frecuentes de infecciones del torrente sanguíneo relacionadas a los cuidados de la salud. Y entre los pacientes con candidemias y otras formas de candidiasis invasivas las especies de Candida no albicans constituyen hasta un 50% de los aislamientos, lo que tiene claras implicancias en los tratamientos y los perfiles de susceptibilidad.

En los últimos años nuevos fármacos están disponibles para estas infecciones.  En particular las equinocandinas han surgido como agentes de primera línea para la mayoría de las candidemias y candidiasis invasiva, con la excepción del sistema nervioso central (SNC), ojo e infecciones del tracto urinario. Esto se basa en el perfil de seguridad de las equinocandinas, la comodidad en la administración, la actividad fungicida temprana, una tendencia hacia mejores resultados en base a datos de estudios individuales y combinados y en la aparición de especies de Candida resistentes a los azoles. La reciente aparición de especies de Candida multiresistente complica aún más el futuro de la terapia antifúngica. Por otra parte el costo de estos fármacos y el impacto en elegir el tratamiento adecuado hace que sea necesario pautar el uso de los fármacos actualmente disponibles.

Por ello presentamos la reciente actualización de las guías de la IDSA para el tratamiento de las infecciones invasivas causadas por especies de Candida. Si bien las infecciones de mucosas (orofaringe, esófago, genital) no se consideran clásicamente invasivas, también se incluye su manejo en este consenso.

Las recomendaciones de esta guía se basan en un método sistemático de clasificación de calidad de la evidencia (muy bajo, bajo, moderado y alto) y fuerza de la recomendación (débil o fuerte). Los autores plantean que hay muchísima evidencia generada a partir de ensayos clínicos randomizados para el tratamiento y manejo de las candidemias, la candidiasis orofaríngea y esofágica y la profilaxis en determinadas poblaciones, como los pacientes críticos, los recién nacidos y los receptores de trasplantes. Pero para otras presentaciones no tan frecuentes, como la osteomielitis, la endoftalmitis y endocarditis infecciosa, las recomendaciones de tratamiento se basan en gran medida en la extrapolación de estudios de pacientes con otras formas de presentación, de serie retrospectiva pequeñas y reportes de casos.

Brevemente presentamos un resumen de lo que considermos más relevante de las recomendaciones actuales.

Recomendaciones para el manejo de candidemia.

Se destaca el rol protagónico de las equinocandinas, en particular como tratamiento empírico en candidemias por  especies resistentes a los azoles y en pacientes críticos y con riesgo de tener especies resistentes (exposición previa a azoles) tanto en pacientes neutropénicos como no neutropénicos.

Se recomienda considerar a la anfotericina, en particular a las formulaciones lipídicas como alternativa del tratamiento en caso de intolerancia o resistencia a los otros antifúngicos.

Se recomienda la toma de hemocultivos cada 24 o 48 horas para determinar el clearence del microorganismo de la sangre y la duración del tratamiento en función de la persistencia de hemocultivos positivos y/o de la presencia de focos metastásicos o no.

Se debe realizar en forma sistematizada fondo de ojo buscando evidencia de endoftalmitis. En pacientes con neutropenia realizarlo en particular en la semana posterior a la salida de la neutropenia.

La remoción de catéteres venosos centrales se recomienda de ser posible en los más breves plazos en el transcurso de una candidemia. En pacientes neutropénicos considerar cada caso en forma individualizada.

Se considera el decalamiento a fluconazol si se trata de especies sensibles, en pacientes no críticos, estables y con hemocultivos negativos. En general luego de 5 a 7 días de tratamiento con una equinocandina. Otra opción es decalar a voriconazol, en particular en pacientes neutropénicos.

Recomendaciones en el tratamiento empírico en un paciente crítico (UCI) no neutropénico con sospecha de candidiasis invasiva y profilaxis de la misma.

El fármaco de elección es una equinocandina. El fluconazol es una alternativa en pacientes que no han estado expuestos recientemente a azoles y que no están colonizados por especies de Candida resistentes a azoles. La duración del tratamiento es de 2 semanas en aquellos que mejoren. En los pacientes que no tienen respuesta clínica al tratamiento antifúngico empírico en los primeros  4-5 días y que no tienen subsecuente evidencia de candidiasis invasiva después del inicio de empírico, se debe considerar  suspender la terapia antifúngica.

En la profilaxis el fluconazol, dosis de carga de 800 mg (12 mg / kg), a continuación, 400 mg (6 mg / kg) al día, podría ser utilizado en pacientes de alto riesgo en las UCI de adulto con una tasa alta (> 5%) de invasiva candidiasis. Como alternativa se puede administrar una equinocandina.

El baño diario de los pacientes de UCI con clorhexidina, que se ha demostrado que disminuye la incidencia de bacteriemias, incluyendo candidemias, podría ser considerado.

Recomendaciones en el tratamiento de la candidiasis intra-abdominal.

El tratamiento empírico debe ser considerado en pacientes con evidencia clínica de infección intra-abdominal y factores de riesgo significativos para candidiasis, incluyendo una cirugía reciente abdominal, fugas anastomóticas, o pancreatitis con necrosis.

El tratamiento de la candidiasis intraabdominal debe incluir control del foco, con un drenaje apropiado y/o desbridamiento. La elección de la terapia antifúngica es la misma que para el tratamiento de la candidemia o el tratamiento empírico de pacientes no neutropénicos en la UCI. La duración del tratamiento debe ser determinada por el adecuado control del foco y la respuesta clínica.

Destacamos por otra parte dos conceptos prínceps en vistas a un correcto uso de los antifúngicos: el aislamiento de especies de Candida en el tracto respiratorio a partir de secreciones respiratorias por lo general indica colonización y rara vez requiere tratamiento con terapia antifúngica y la candiduria asintomática no debe tratarse a menos que el paciente pertenezca a un grupo de riesgo (neutropénicos, recién nacidos con bajo peso al nacer).

Recomendamos la lectura de la guía para profundizar en un tema tan relevante como este.

A double-blind comparative study of the safety and efficacy of caspofungin versus micafungin in the treatment of candidiasis and aspergillosis (pdf)

Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2013) 32:387–397

Kohno S et al.

La caspofungina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la candidiasis esofágica y la candidiasis invasiva, en la terapia de rescate para la aspergilosis invasiva, así como para la terapia empírica en pacientes con fiebre persistente y neutropenia.

No habiendo hasta el momento informes sobre el estudio comparativo entre caspofungina y micafungina para la aspergilosis.

Este es un estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, dirigido a evaluar la eficacia y seguridad de caspofungina frente a micafungina en pacientes con Aspergillus spp o Candida spp. Fue realizado en Japón, en el período de agosto de 2008 hasta julio de 2010.

Objetivo principal: comparar la diferencia en la proporción de eventos adversos en pacientes que reciben caspofungina versus micafungina. El objetivo secundario fue evaluar la diferencia en la respuesta global para cada grupo en la candidiasis esofágica, candidiasis invasiva y aspergilosis.

Ciento veinte y un pacientes fueron aleatorizados. No hubo diferencia estadísticas en las características demográficas o línea de base de los grupos de caspofungina y micafungina.

En cuanto a los resultados: la proporción de pacientes que desarrollaron eventos adversos relacionados con el fármaco fue 5,0% (3/60) en el grupo de caspofungina y el 10,0% (6/60), [IC del 95%] en el grupo de micafungina. La diferencia entre ambos grupos de tratamiento fue -5,0% (IC del 95%: -15,9, 5,2), de tal modo, que no muestra una diferencia estadísticamente significativa.

 La tasa de respuesta global fue evaluada en la población por protocolo; 85 pacientes: 44 en el grupo de caspofungina y 41 en el grupo de micafungina, descartándose por inhabilidad para ser juzgados 5 pacientes del grupo de la caspofungina y uno de la micafungina.

 Analizándose la respuesta global de tratamiento en 39 pacientes para la caspofungina y 40 para la micafungina.

La respuesta global favorable para los pacientes con candidiasis esofágica, candidiasis invasiva y la aspergilosis pulmonar crónica incluyendo aspergiloma fue de 100,0% (6/6), 100,0% (3 /3), y 46,7% (14/30) en el grupo de caspofungina, y 83,3%(5/6), 100,0% (1/1), y 42,4% (14/33) en el grupo de la micafungina, respectivamente.

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al perfil de seguridad o respuesta de estos dos anti fúngicos. 

Puntos a destacar: hubo una pérdida mayor al 30% entre los pacientes con intención a tratar y los analizados por protocolo. Este hecho puede ser de importancia en los datos estadísticos analizados al valorar la respuesta global de tratamiento. En lo que respecta a los casos de aspergilosis invasiva, no hubo ningún caso en la muestra analizada. 

Debiendo continuar estas líneas de estudios para poder definir la eficacia de las diferentes equinocandinas en el tratamiento de la aspergilosis invasiva.